中国药监管局批准治疗肾上腺皮质癌特效药米托坦片上市：已在欧美上市53年

  

　　1. 2023年9月8日，中国国药监管局官网显示，用于治疗肾上腺皮质癌的米托坦片已在中国获批上市。该药物首次上市于1964年。2022年8月，肾上腺皮质癌患者师永刚出版《无国界病人》一书引来关注；同年11月，米托坦片被国药监管局纳入“拟优先审评”。

　　2. 肾上腺皮质癌是一种罕见恶性肿瘤，常见于幼儿和中老年人群体，治疗方法通常为手术切除和服用米托坦片。米托坦片最初是治虫害和鼠害的农药，后来被美国研究者用作狗药。改良后于1960年开展临床应用，成功使患者肿瘤消退。

　　3. 中国泌尿外科教授于1961年报告内地首例肾上腺皮质癌，并提供诊断与治疗方法。2019年，协和医院通过进口采购米托坦，虽未能解决用药难问题，但为此后批准做好前期准备；2020年，我国建立了肾上腺激素水平检测方法。

　　4. 据了解，米托坦片在内地上市并购买到最快需要3-4个月的时间。在美国，500毫克米托坦价格为1359美元（约人民币9980元），香港药房价格超过9000港元（约人民币8430元）。目前售药公司尚未敲定价格，但争取在明年进入医保。

　　罕见病肾上腺皮质癌药物米托坦，在欧美多国上市53年后，在中国正式获得批准

　　9月8日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，HRA Pharma Rare Diseases公司的米托坦片（mitotane）已在中国获批上市。根据优先审评公示信息，该药本次获批的适应症为肾上腺皮质癌（ACC）。

        肾上腺位于肾脏上方，可产生激素，包括皮质醇、醛固酮和男性性激素。这些腺体中的肿瘤很常见，肾上腺皮质癌（adrenocortical carcinoma，ACC）是一种预后差的罕见恶性肿瘤，其年发病率约为1-2/100万，约占所有恶性肿瘤的0.12%。在年龄分布上肾上腺皮质癌有两个高发年龄段：一是小于5岁的幼儿，二是40-69岁年龄段的成年人。

        用手术切除受影响的肾上腺通常是首选治疗方法，目前仅有米托坦一款药物，获得批准用于治疗肾上腺皮质癌。

        米托坦是一种肾上腺细胞毒性活性物质，可抑制肾上腺皮质产生皮质类固醇激素。 对米托坦作用方式的研究发现，该药有两个主要的生物学效应：一是通过线粒体改变和抑制甾醇-O-酰基转移酶1（SOAT1）的活性，米托坦可对肾上腺皮质细胞产生直接的细胞毒性作用；二是通过改变皮质醇的外周代谢并直接抑制肾上腺皮质分泌皮质类固醇，来抑制皮质类固醇的合成。

        这款药物于1964年上市，美国FDA于1970年批准用于治疗肾上腺皮质癌。 2018年、2019年 中国曾通过临时进口途径（不用临床试验）进口了部分药品，但并未能解决国内肾上腺皮质癌病人的用药难问题。

        据估计，在中国可能有10000名左右的肾上腺皮质癌病人。

　　2012年9月，作家师永刚确诊肾上腺皮质癌，为寻找米托坦，去美国MD安德森癌症中心治疗。2022年8月，撰写出版了记录治疗罕见病肾上腺皮质癌的八年历程的《无国界病人》一书，这本书披露了肾上腺皮质癌特效药米托坦在欧美上市50多年，未能在国内获批上市，引发了媒体与相关方面的关注。

　　2022年11月10日，米托坦片被国家药品监督管理局药品审评中心纳入“拟优先审评”公示。10个月即获得快速批准。

　　据了解，米托坦片在国内审批使用了真实世界证据数据，未再进行临床试验， 这得益于近年来国家对于罕见病药械优先审评审批制度。

　　米托坦是一种什么药物？为何说它是农药滴滴滴的片剂？为何53年后才在中国内地上市？

        Mitotane（米托坦）是农药滴滴滴的片剂？曾是著名狗药，1970年获FDA批准

        Mitotane（米托坦）严格意义上来说，是一种剧毒杀虫剂。

        这款药物的中文名叫做滴滴滴，是另一款农药滴滴涕的同类化合物。DDT在国内一度家喻户晓。它在80年代，是农村用于杀死老鼠与其他害虫的主流农药。关于米托坦的通俗解释是，它是细胞抑制剂和杀虫剂。作为肿瘤药物，它的基本成分“是一种类固醇激素合成抑制剂和抑制细胞生长的抗肿瘤药物”。

        是不是比滴滴滴显得高级些？

        1945年，化学家Haller等从DDT的配方中，发现并合成了DDD（滴滴滴，二氯二苯二氯乙烷），性质与DDT类似，但毒性低于DDT。它的致毒原理引起了美国国家癌症研究所Bergenstal及其同事的注意。他们发现给狗口服使用DDD或Rothan这两款混合杀虫剂，会引起肾上腺皮质的细胞毒性和萎缩，包括肝损害。这两种农药混合后出现的潜在治疗作用于1949年首次得到认可，当时的一位医生Nelson在报告中说，这种农药在狗身上的作用较为强烈，在人身上的作用一般。当时人们普遍认为这是一种狗药。

        1960年，Bergenstal及其同事在美国内科医师学会第41届年会上提出了对肾上腺皮质癌化学治疗的方法，并将这种改良后的“农药”，率先在转移性肾上腺皮质癌（ACC）患者中临床应用，并使肿瘤消退。随后的报告支持了这款“农药”在无法切除的ACC中的作用；这可能是人类历史上第一次使用农药“DDD”治疗肾上腺皮质癌，这也是自肾上腺皮质癌于1886年发现后，首次有一个针对性的药物。

        此款“农药”的改良版随后于1964年首次以“Mitotane”（米托坦）的名字上市。米托坦片因其“治疗肾上腺皮质癌的有效性，适用于术后预防复发及不可手术切除的患者”，于1970年获得FDA批准用于治疗肾上腺皮质癌，并于2002年被欧洲药品管理局（EMA）列为罕见病药物。随后，米托坦片在加拿大（1978年）、巴西（1988年）、中国香港（1989年）、韩国（2001年）等多个国家和地区批准上市。目前法国Laboratoire HRA公司是米托坦片的全球唯一生产持证商。

▎ 施贵宝版米托坦，目前已不再采用此包装。

        100年前发现肾上腺这个神秘器官，53年间，仅有米托坦这一款药物得到了批准

        任何一种罕见病的发现，从来都不是一件容易的事。有的可能需要至少一百多年，肾上腺这个器官从被发现到皮质癌被确诊的过程，则经历了三个世纪。

        肾上腺很容易被忽视。这是一个差点被遗忘的泌尿器官。 它是位于两个肾脏上的三角形帽子式的腺体。这个非常小的器官，负责制造几种重要的激素。这些激素有助于身体应对压力（皮质醇），控制血压（醛固酮），并保持钠，钾和水的适当平衡。其他激素，称为性类固醇或性激素，由肾上腺的一部分产生，称为肾上腺皮质。也就是荷尔蒙。它是人们力量的来源与开关。

　　在16世纪前，人们并不知道这个器官的存在与重要性。 直到一位意大利解剖学家在描述腹膜后遗症中发现肾上腺的存在，并将它准确地画了出来。这一过程持续到20世纪初肾上腺皮质激素的发现，时间竟长达3个多世纪。

　　起初，人们不知道肾上腺在身体中发挥什么作用，后来借助显微镜，才知道肾上腺分为皮质和髓质，从形态上看，应该是一种内分泌腺。这导致在20世纪30年代和50年代，内分泌科的医学家们发现和分离出了肾上腺素，皮质醇和随后的醛固酮，而它们的发现使1950年的诺贝尔奖颁发给了化学家Edward C. Kendall，Philip S. Hench和Tadeus Reichstein。

　　但直至1969年，才确立了关于肾上腺皮质癌的检测方法与手段，同时找到了它的第一款药，米托坦。而这中间，发现肾上腺这个器官，用时将近百年；发现肾上腺的激素功能，用时20多年；发现肾上腺皮质肿瘤，则是在这个器官被发现100多年后；发现肾上腺皮质癌的检测方法与治疗手段，则从1959年至今，用了将近40年。40年间，只有米托坦这一款药物得到了批准。

　　中国内地肾上腺皮质癌的诊断与治疗方法，则迟至1961年才由著名泌尿外科吴阶平教授报告首例， 但他最大的贡献则是发现了肾上腺髓质增生这种新的疾病，这种比肾上腺皮质癌更为罕见的疾病，受到国际上的重视和承认。并认定为一个新的病症，进行治疗。目前收治肾上腺皮质癌与肾上腺病人最多的医院，是北京的协和医院和上海的瑞金医院。其中肾上腺激素水平的检测方法，则到2020年才建立。

　　2019年，为解决国内肾上腺皮质癌患者用药需求和保障用药安全，北京协和医院通过一次性进口的途径， 分两批通过特殊采购方式进入协和医院，并在北京协和医院张抒杨院长主导下制定了《肾上腺皮质癌诊治专家共识》和《米托坦治疗肾上腺皮质癌专家共识》。这也为正式批准米托坦，提供了前期准备。

　　国内米托坦会是天价吗？米托坦在国内获批为何不用再进行临床试验？

　　国外多项研究表明，米托坦的疗效和不良反应与血药浓度呈相关性，使用米托坦治疗需在定期监测血药浓度基础上调整药物剂量。

　　据了解，北京协和医院药剂科、上海的瑞金医院等多所医院已建立米托坦血药浓度测定的高效液相色谱法，并进行了上百例临床研究。但北京协和医院药剂科药师刘鑫披露，“目前，内地大部分医院尚不能对米托坦药物浓度进行监测，米托坦的有效性和安全性仍存在不确定性。”

　　米托坦是施贵宝原研的一款类固醇激素受体拮抗剂。后来卖给了法国Laboratoire HRA公司。目前HRA公司是米托坦片的全球唯一生产持证商。但在印度、孟加拉等国仍在生产仿制药，在国内未获批前，国内病人大多使用印度仿制药，也有部分从香港等地购买。

　　据公开资料，HRA Pharma Rare Diseases已委托国内杰谛医药作为大中华地区唯一指定的米托坦独家授权代理商，负责米托坦在中国大陆、香港、澳门、台湾地区等地的药品注册、医保申请、推广服务和患者支持工作。

　　米托坦的定价如何，何时正式上市可以购买到，也成为患者关注的焦点！

　　8月8日，凤凰网《CC情报局》采访了杰谛医药负责人陈思瀚，他披露，米托坦片在内地正式上市并购买到，最快需要3-4个月。这些药物将由意大利的一间药厂生产。在问到这款药物的定价时，他说目前HRA还没有最后敲定价格，但公司的目标是明年争取进入医保。

　　据了解，这款药物在美国500毫克的价格，约为1,359美元（100片）。香港药房价格则为9000多港元。患者若按最大剂量服用，可能每月需要服用3瓶左右，平均每月需花费4000美元左右。

　　期待米托坦这一肾上腺皮质癌特效药物，不是天价。